در بازی Civilization V، شما مثل سایر بازی‌های این سری، تمدن خود را از زمان‌های باستان تا آینده‌ی نزدیک ایجاد و توسعه می‌دهید.
همانند قبل، شهر همچنان هسته‌ی اصلی است که اطراف آن رخ‌دادهای بازی رخ می‌دهد و دور آن جریان تلاش تمدن‌ها رخ می‌دهد.
اکنون شهرها می‌توانند منطقه‌ای سه خانه دورتر را تحت کشاورزی قرار دهند تا قبل از این که دو خانه بود. با این حال، گسترش مرزهای کشور اکنون به صورت یک خانه‌ای (به دلیل رشد فرهنگی خود شهر) انجام می‌شود. بازیکن می‌تواند به طور فوری برای طلا هسته‌های مجاور را بخرد، اما کشورهای همسایه به این اقدام منفی واکنش نشان می‌دهند.
شهرها می‌توانند واحدهای دشمن را از دور ضربه بزنند. این شبیه به داشتن یک واحد مبارزه‌ی دوری داخلی و غیر قابل جداشدن است. دفاع شهر با قرار دادن یک واحد نبرد زمینی دیگر تقویت می‌شود. یک واحد نبرد، یک واحد غیر نبرد، یک کشتی و تا ده واحد هوایی می‌توانند در اینجا همزمان قرار داشته باشند.
هنگام اشغال شهرها، به بازیکن یک انتخاب داده می‌شود: ضمیمه، ایجاد ماهواره، نابودی یا آزادسازی. آخری، زمانی است که این شهر قبلاً تحت حکومت یک کشور دشمن بوده است. شایان ذکر است که اگر یک شهری که متعلق به یک تمدن قبلاً نابود شده بود، را آزاد کنید، با سطح توسعه‌ای که قبل از پایان وجودش داشته است، به بازی بازمی‌گردد.
بازیکن مجاز به کنترل مستقیم ماهواره‌ها (شهرهای عروس) نیست، با این حال، ماهواره‌ها مالیات به گنجینه پایتخت می‌دهند و امکان دسترسی به سرزمین‌ها و منابع را فراهم می‌کنند و همچنین بر خلقیت مردم اثر منفی ندارند همانند ضمیمه.
نابودی یک شهر به طور فوری اتفاق نمی‌افتد، بلکه چندین نوبت طول می‌کشد، در طی آن شهر تخریب شده به عنوان بخشی از تمدنی که آن را با جمعیت، ساختمان‌های باقیمانده، هزینه‌ها و غیره تسخیر کرده‌اند، درآمده است. اگرچه نتیجه‌ی نهایی قابل برگشت است، اما فرآیند تخریب می‌تواند در هر زمان متوقف شود. در همین حال، پایتخت‌های اصلی (اولین شهری که توسط تمدن مربوطه تأسیس شده) قدرت‌های شکست‌خورده، و همچنین تمام شهرهای ایالتی که به طور تعریفی پایتخت هستند، مورد تخریب قرار نمی‌گیرند. همچنین امکان نابودی شهرهایی که به دست خود تأسیس شده‌اند، به جز در صورتی که پس از تسخیر توسط یک تمدن خارجی دوباره تسخیر شوند، وجود ندارد. بنابراین، شهرهایی که نمی‌توانند نابود شوند، ممکن است مشکلاتی را در برنامه‌ریزی توسعه‌ی سرزمین تسخیر شده ایجاد کنند.
